Lacaziose ou doença de Jorge Lobo - Lacaziosis or Jorge Lobo's disease is deep fungal infection

Lacaziose ou doença de Jorge Lobo é infecção fúngica profunda, crônica, granulomatosa, causada pela implantação traumática do fungo Lacazia loboi (ou Paracoccidioides loboi et Loboa loboi) nos tecidos cutâneo e subcutâneo, com aparecimento de lesões nodulares isoladas e coalescentes, em geral de aspecto queloidiano, localizadas principalmente no pavilhão auricular e nos membros dos pacientes, não havendo registro de lesões mucosas.

Freqüente nas Américas do Sul e Central, estendendo-se da Bolívia ao México (Yucatán), predominando em países da região amazônica, sendo exceções os casos da Europa, Estados Unidos e Canadá.

A enfermidade tem ampla sinonímia: doença ou micose de Jorge Lobo, blastomicose queloidiana, blastomicose tipo Jorge Lobo, granulomatose blastomicóide, blastomicose amazônica, miraip ou piraip (o que arde, em tupi), lepra-dos-caiabi, falsa-lepra e, recentemente, lacaziose.

ASPECTOS HISTÓRICOS

Em 1931, em Recife (PE), Brasil, o dermatologista Jorge Lobo1 descreveu o primeiro caso da micose, publicando-o na Revista Médica de Pernambuco sob o título "Um caso de blastomicose, produzido por uma espécie nova, encontrada em Recife". O paciente do sexo masculino (JB.) de 52 anos exercia atividades extrativistas nos seringais da Amazônia e apresentava havia cerca de 19 anos nódulos coalescentes, nas regiões lombossacral e glútea. Os exames direto e anatomopatológico evidenciaram corpúsculos parasitários, similares ao Paracoccidioides brasiliensis, sendo encaminhados ao Instituto Oswaldo Cruz, e internado o paciente no Hospital Carlos Chagas, no Rio de Janeiro (RJ), para novos exames.2

Após essa original descrição de Jorge Lobo1 outros casos foram registrados. Os 34 primeiros, por ordem de aparecimento: Amadeu Fialho (1938),3 em homem procedente da Amazônia, com nódulos auriculares, evoluindo há 12 anos; Rocha, Drolhe & Rutowitsch (1942);4 Fonseca Filho (1943);5,6 Livino Pinheiro (1948);7 Cerruti & Zamith (1949);8 Azevedo (1949),9 dois casos; Nery-Guimarães & Macedo (1950);10 Carneiro (1952);10 Trejos e Romero (1953, Costa Rica),11 primeiro caso fora do Brasil; Leite (1954),12 três casos; Lacaz, Sterman, Monteiro & Pinto (1955);13 Herrera (1955),14 primeiro caso do Panamá; Silva & Azevedo (1956);15 Azulay, Miranda, Azulay (1957);16 Campo-Aasen (1958),17 dois casos, os primeiros da Venezuela; Pelayo Correa (1958);18 Francisco Fialho (1958),19 dois casos; Fontan (1960),20 primeiro caso da Guiana Francesa; Teixeira (1961),21 dois casos; Moraes (1962),22 seis casos em Manaus (AM); Moraes & Oliveira (1962),23 dois casos no Amazonas, totalizando nove casos no estado. Outros registros serão abordados na epidemiologia.

Marco na história natural da doença é o registro em não humanos, pela primeira vez, em 1971, na costa da Flórida, por Migaki et al.,24 em golfinhos (Tursiops truncatus, Montagu, 1821) com lesões nódulo-ulceradas.



ETIOLOGIA

Denomina-se atualmente Lacazia loboi25 o agente etiológico da lacaziose. O parasito recebeu vários nomes: Glenosporella loboi,5,6 Blastomyces brasiliensis,26,27 Glenosporopsis amazonica,28 Blastomyces loboi,26,27 Loboa loboi,29 Paracoccidioides loboi (Fonseca Filho & Arêa Leão, 1940)30-32 e Lobomyces loboi.33,34

Em 1999 Taborda, Taborda & McGinnis25 propuseram colocar o fungoemnovo gênero, Lacazia, criando a espécie Lacazia loboi, adotada neste trabalho.

Os estudos de biologia molecular procedidos por Herr et al.,35 com a análise filogenética de Lacazia loboi – utilizando a amplificação da subunidade 18S do DNA ribossomal (SSU rDNA) e 600 p.b. do gene da quitina sintetase-2 (CHS-2) do DNA genômico das células leveduriformes –, colocam esse agente entre os patógenos fúngicos dimórficos sistêmicos, na ordem Onygenales, em que estão Blastomyces dermatitidis, Chrysosporium parvum e Histoplasma capsulatum – tanto a variável capsulatum como a duboisii. Os autores ressaltam que a nova espécie L. loboi e o fungo P. brasiliensis apresentam, entre suas características individuais, algumas comuns.

À microscopia L. loboi é globóide, com espessas paredes de duplo contorno, refringentes, medindo 5 a 6 x 12 a 14µm e reproduzindo por gemulação simples. São freqüentes aspectos em rosário ou catenulados, em cadeias ramificadas ou não, de três, cinco, oito ou mais células, e formas em halteres, unidas por túbulo conector. Abundância de fungos nos exames a fresco e nas preparações histológicas. L.loboi pode ser realçado pelos métodos do ácido periódico de Schiff (PAS) e prata-metenamina (Grocott-Gomori).

Taborda et al.36 com a técnica de Fontana- Masson identificaram melanina constitutiva na parede de L.loboi, não observando o pigmento em P. brasiliensis e ascomicetos filogeneticamente relacionados da família Onygenaceae.

Estudos por microscopia eletrônica foram efetuados por Furtado et al.,37 Abreu et al.,38 Woodard,39 em golfinho T. truncatus, Grimaud et al.,26 Bhawan et al.,40 Sesso e Baruzzi,41 Sesso et al.,42 Brito et al.,43 Diniz et al.44 Análises ultra-estruturais revelaram membrana celular espessa, trilaminar e parasitos não seccionados, com superfície serreada.38 Sesso & Baruzzi,41,42 observaram macrófagos repletos de parasitos em cujo citoplasma havia mitocôndrias, ribossomas, retículo endoplasmático granular e vacúolos. Citados "formas ïnvolutivas" vazias, parasitos fagocitados com parede espessada e projeções lameliformes radiadas, e fragmentos da cápsula parasitária em vacúolos dos macrófagos.

L. loboi é patógeno não cultivado até o momento. Tem sido inoculado material em diferentes animais, membrana cório-alantóide de ovos embrionados de galinha e no próprio homem.

A inoculação em camundongos – via cutânea, peritoneal, nasal e testicular – e em outros animais, efetuada por Campo-Assen,17 foi negativa.

Inoculação em voluntário humano por Borelli45 causou lesão nodular após quatro anos. Nery- Guimarães46 obteve nódulo em testículo de hamster. Azulay et al.47-50 praticaram inóculo no homem e em animais de laboratório, sem êxito.

Leite,51 em monografia, relata auto-inoculação via intradérmica, por patologista, para estudo clínicoevolutivo da doença e obtenção de material para culturas e experimentos em animais. Após 19 meses surgiu lesão papulonodular que, acompanhada durante 22 anos, apresentou involução, atribuída ao uso prolongado de cloridrato de prazosina.

Sampaio e Dias52 inocularam na bolsa jugal de 22 hamsters (M. auratus), produzindo nódulos com resposta histiociticogigantocitária e numerosos fungos, também em tatu (E. sexcinctus),53 em quelônios, 54 e tentativas de cultura do patógeno,55 sem sucesso. Experimentações em animais de laboratório foram também efetuadas por Opromolla et al.56,57 e Madeira et al.58



EPIDEMIOLOGIA

A lacaziose tem distribuição geográfica quase exclusiva na zona intertropical, com exceções dos casos de Symmers,59 Burns et al.,60 e Elsayed et al.61 Na Amazônia brasileira e em países limítrofes há características geidrográficas e climatológicas favorecedoras da micose, que Borelli62 denominou reservária, representadas por floresta tropical, clima equatorial quente, ú mido, temperatura entre 19°C e 34°C – média anual de 24°C –, opulência hidrográfica e pluviosidade entre 1.000 e 2.500mm/ano.

A doença atinge qualquer grupo populacional humano, com prevalência no gênero masculino. As mulheres são pouco atingidas talvez por desenvolver atividades domiciliares e sofrer menos exposição a fatores de risco. A exceção é observada na tribo Caiabi, em que o gênero feminino representa 32%.26,27,63-66 A faixa etária mais atingida é a de 20 a 40 anos de idade, apesar de o diagnóstico da doença ter sido estabelecido muitas vezes em pacientes acima de 50 anos. Há relatos de ocorrência em indígena caiabi de cinco anos de idade, por Machado67 e Niemel,68 e em paciente com 83 anos, por Brun.69 Cerca de 90% dos casos incidem em pessoas com atividades na floresta (seringueiros, agricultores, garimpeiros, caçadores, mateiros).

Não há como estabelecer o número exato de portadores da enfermidade, que não é de notificação compulsória. Existe a possibilidade de os doentes procurarem diferentes serviços médicos, contribuindo para dados estatísticos incorretos, posto que computados mais de uma vez.

Além dos referidos, optamos por citar os registros da doença conforme constam em publicações no Brasil e no exterior. Almeida & Lacaz;30-32 Silva;70 Betancourt Osório & Correa Galindo;71 Reyes et al.; 72 Pelayo Correa;18 Silva;73 Convit & Escuder;74 Silva et al.;75 Silverie et al.;76 Michalany & Lagonegro;77 Destombes & Ravisse;78 Wiersema & Niemel;79 Battistini et al.;80 Silva;81 Barbosa & Doles;82 Robledo Villegas;83 Peña;84 Leite;85 Londoño;86 Pradinaud et al.;87,88 Dias et al.;89 Loureiro et al.;90 Rivas;91 Dujeu et al.;92 Moriya et al.;93 Vargas Montiel;94 Pecher;95 Bhawan et al.;40 Roche et al.;96 Jaramillo et al.;97 Azulay et al.;98 Zavala-Velásquez & Perez99 (México, caso ú nico); Tapia et al.;100 Talhari et al.;101 Talhari et al.;102 Rose & Hay;103 Recacoechea & Vargas;104 Mogollon;105 Symmers;59 Pradinaud;106 Talhari et al.;107 Avila Mayor et al.;108 Arrese Estrada et al.;109 Rodríguez Toro;110 Fuchs et al.;111 Cáceres & Rodríguez Toro;112 Rodríguez Toro;113 Nalovic & Pradinaud;114 Opromolla et al.;115 Burns et al.;60 Elsayed et al.61 (o primeiro caso no Canadá, em mulher, 2004).

Na história da lacaziose são relevantes as pesquisas na tribo Caiabi, por Souza;26,64,65 Pereira Filho;26,65 Nery-Guimarães;26 Machado;67 Baruzzi et al.26,63-66

"Em 1966 Machado et al. 67 relataram 12 casos entre os Caiabis ressaltando o fato de existirem à é poca, apenas 34 casos registrados. Baruzzi et al. 63 assinalaram 38 casos, sendo 29 brasileiros. Vinte e dois novos casos na tribo Caiabi foram apresentados por Baruzzi et al. ,65 elevando para 50 doentes, sendo 34 homens (68%) e 16 mulheres (32%)". Os indígenas foram transferidos para o Parque Indígena do Xingu (PIX) entre 1950 e 1970, e nenhum apresentou a micose na nova localidade.26,63-66

Destaca-se o caso de Symmers,59 único registro descrito na Europa até o momento, pois houve possível inoculação do parasito em humano. A micose manifestou-se por nódulos no dorso da mão, associados a linfonodopatia epitroclear, três meses após traumatismo com animal portando lesões nódulo-ulceradas, capturado na baía de Biscaia. O histopatológico das lesões do paciente e do golfinho demonstrou parasitos com morfologia idêntica aos da lacaziose.

Quanto à casuística há um número crescente de casos nas publicações.

Em 1962 Moraes & Oliveira23 mostravam casuística mundial de 31 casos; Lobo,116 34 casos; Azulay et al.,48-50 75 casos até 1968, com 46 no Brasil; Silva,117 98 casos de J. Lobo, dos quais 77 eram do Brasil. Estatística de 125 casos, sendo 78 brasileiros, foi relatada por Nazaré.118 De acordo com Pradinaud,68 até maio de 1976 havia 163 casos. Rodriguez Toro110 relata 25 doentes na Colômbia, 135 no Brasil e o total de 235 na América Latina. Esse autor assinala na Colômbia prevalência de 8,5% na tribo amorua, e o total de 304 casos, sendo 175 brasileiros. Silva & Neves119 citam 252 no Brasil e 385 casos no mundo. Segundo Pradinaud & Talhari120 em 1996 a estatística mundial era de 418 doentes, mantida inalterada até 1998, com 255 assinalados no Brasil.121

Novos registros por Opromolla et al.,115 que em 1999 estudaram 40 casos no Estado do Acre (BR), totalizavam 295 doentes no Brasil. De acordo com Lacaz et al.,27 a casuística da doença até 2000 foi de 465 casos, com 295 casos brasileiros (61 em meio aos Caiabi).

No Serviço de Dermatologia da UFPA (SDUFPA), de 1955 a 2005, foram registrados 109 pacientes de lacaziose, comprovados por histopatológico e/ou micológico, e 23 casos novos de 1996 a 2005.

 Lacaziose em não humanos

A doença foi identificada em golfinhos com lesões nodulares, úlcero-crostosas nas regiões cefálica e dorsocaudal, e é uma das excepcionais infecções fúngicas de acometimento humano e não humano. Nos oito relatos da doença em cetáceos há sete deles em T.truncatus e apenas uma vez na espécie S. guianensis, por Van Beneden, em 1862.

Migaki et al.,24 em 1971, descreveram pela primeira vez a doença em golfinho T. truncatus, procedente de Sarasota, costa da Florida. Caldwell et al.122 discutem alguns aspectos desse caso. Woodard39 observou lesões em golfinho apreendido em Marineland (EUA) e analisou o material por microscopia ó ptica e eletrônica. Identificados nódulos por De Vries & Laarman123 em S. guianensis capturado no estuário do rio Suriname. Lesões em T. truncatus na ilha de San Marco (Flórida), em 1974, relatadas por Poelma et al.124 Em Vero Beach (Flórida) Caldwell et al.,122 em 1975, observaram T. truncatus com lesões dorsais. Symmers,59 em 1983, relatou o primeiro golfinho T. truncatus encontrado na Europa. Em Fort Lauderdale (Flórida), Bossart,125 em 1984, observou T. truncatus com lesões nódulo-ulceradas. Simões Lopes et al.126 registraram, em 1993, a enfermidade em T. truncatus pela primeira vez no Brasil, na costa de Santa Catarina.

Em 1999 Miller & Owens,127 ao estudarem doença sistêmica em primatas Aotus sp, no Peru, observaram infecção por fungo leveduriforme ainda não classificado, com período de incubação de meses a anos, sintomatologia inespecífica, evolução lenta, cujas culturas foram negativas. O estudo de órgãos do primata por microscopia óptica e eletrônica revelou células leveduriformes em macrófagos, livres no tecido e grande similaridade com L. loboi. Esse achado inusitado é mais um desafio ao estudo da lacaziose.


PATOGENIA

Diante de doença cujo agente etiológico não foi cultivado em laboratório, e não tendo experimentos em animais mostrado resultados consistentes, compreende-se que sua patogenia ainda é obscura. É provável que o microorganismo se mantenha viável em vegetais, solo e água, tendo em vista a infecção no homem e em outros mamíferos.

Admite-se que a implantação traumática do fungo na pele seja a via pela qual o homem adquire a infecção.

O período de incubação não está bem-estabelecido, havendo evidências clínicas e laboratoriais de que ocorra entre um e dois anos.26,45,47-51,64-66 Há relatos de três meses, caso de Symmers,59 e outro de sete anos, no paciente de Burns.60 Este último registro sugere ser a água um hábitat do fungo.

"Especula-se a possibilidade de lacaziose infecção sem manifestações clinicas, similarmente ao que ocorre com a forma de paracoccidioidomicose infecção, mas com o diferencial de que nesta última há o recurso da diagnose pela reação intradérmica de paracoccidioidina positiva".

Mecanismos propostos para lesões disseminadas: contigüidade, via linfática (quando se trata de comprometimento de membros inferiores) e autoinoculação. 110,112,113,128

Ausência de transmissão inter-humana mesmo em situações de longo convívio 63,64,115 e em membros da mesma família.89


ASPECTOS HISTOPATOLÓGICOS

Os cortes histológicos de biópsias de lacaziose são corados de rotina pela hematoxilina-eosina (HE), eficaz para o diagnóstico. Técnicas histoquímicas são empregadas para demonstração de peculiaridades do parasito, composição do granuloma, do conjuntivo e outras estruturas teciduais, utilizando ácido periódico de Schiff (PAS), Gridley para fungos, prata-metenamina (PM), tricrômico de Gomori.

A epiderme apresenta aspecto normal, atrófico, hiperplásico ou ulcerado, tanto na mesma como em diferentes lesões. Hiperplasia irregular, às vezes pseudo- epiteliomatosa, é comum nas lesões vegetante-verrucosas e em bordas de úlceras. No estrato córneo observa-se, por mecanismo de eliminação transepidérmica, presença de L. loboi entre as escamas e escamocrostas traduzida por pontos negros na pele que recobre as lesões do tipo exúlcero-crostoso, como as de aspecto liso (Figura 1). Esse achado histopatológico tem sido registrado na cromoblastomicose129-131 e em lesões hiperceratósicas/verrucosas na lacaziose.121,132-134

As alterações dérmicas são patognomônicas da doença, sem dificuldade para o diagnóstico.3,12,133,135 Uma faixa clara (Grenz), de espessura variável separa a epiderme do infiltrado; outras vezes, a reação produtiva contata a epiderme. O infiltrado inflamatório é granulomatoso, nodular e difuso, constituído por macrófagos e numerosas células multinucleadas, tipo Langhans e de corpo estranho, repletas de parasitos. 133 A reação exsudativa, não freqüente, é representada por agregados pontuais de linfócitos e plasmócitos entre as células fagocitárias ou em posição perivascular. Neutrófilos, quando presentes, ocupam a derme superior nas lesões ulceradas. Necrose quase sempre ausente nas preparações. Opromolla et al.,134 utilizando a proteína S-100, demonstraram integridade das estruturas nervosas nos granulomas.134 O estroma é fibroplásico, mais bem evidenciado pelo tricrômico de Gomori (Figura 2).

A micromorfologia do parasito está descrita em etiologia.

A reprodução é por gemulação simples e também por brotamento em dois ou mais pontos distintos da cápsula (Figuras 3A e 3B).

Nota-se importante número de parasitos anucleados, com aspecto de "cápsulas" vazias em macrófagos, gigantócitos e no tecido. Há relato de pseudohifas entre os aspectos morfológicos não habituais.89 Agregados nodulares de macrófagos com abundante citoplasma espumoso, similares às células de Gaucher, isolados ou contíguos ao infiltrado granulomatoso, são registrados em diversos estudos.3,113,135,136

Estudos de macrófagos utilizando Sudan III identificaram lipídios nas células do infiltrado inflamatório 3 e nos fungos.72 O Sudan negro confirmou presença de lipídios nos parasitos, mas não nos granulomas. 134

Na lacaziose e em outras doenças granulomatosas, corpos asteróides são encontrados em células multinucleadas tipo Langhans e de corpo estranho. 77,78,137-139 (Figura 4)

Sampaio et al.140 utilizaram azul tripan contrastado pelo Van Gieson.

A associação do diacetato de fluoresceína ao brometo de etídeo (DF-BE) constitui, segundo os autores, o melhor método para determinar a viabilidade do L. loboi (de 20% a 50%), considerando inviáveis parasitos com aspecto de cápsulas vazias.141 Análise de biópsias cutâneas e de suspensões fúngicas coradas pela PM é conclusiva quanto à viabilidade do fungo e precisão da coloração do patógeno em suspensão, pelo método DF-BE.142

A maioria das biópsias não costuma incluir o tecido subcutâneo – exceto nos casos em que a remoção da lesão tem fins terapêuticos e é necessária cautela para conclusão quanto ao grau de comprometimento daquele tecido. Quando a hipoderme está representada, o infiltrado ocupa níveis variáveis do subcutâneo.22,23,134 Moraes22 e Opromolla134 observaram casos de lesões no pavilhão auricular sem comprometimento da cartilagem. Caso insólito foi registrado por Leite,12 em que o infiltrado se estendeu da derme até o músculo subjacente, dissociando as fibras musculares.

 fonte: Lacaziose ou doença de Jorge Lobo é infecção fúngica profunda, crônica, granulomatosa, causada pela implantação traumática do fungo Lacazia loboi (ou Paracoccidioides loboi et Loboa loboi) nos tecidos cutâneo e subcutâneo, com aparecimento de lesões nodulares isoladas e coalescentes, em geral de aspecto queloidiano, localizadas principalmente no pavilhão auricular e nos membros dos pacientes, não havendo registro de lesões mucosas.

Freqüente nas Américas do Sul e Central, estendendo-se da Bolívia ao México (Yucatán), predominando em países da região amazônica, sendo exceções os casos da Europa, Estados Unidos e Canadá.

A enfermidade tem ampla sinonímia: doença ou micose de Jorge Lobo, blastomicose queloidiana, blastomicose tipo Jorge Lobo, granulomatose blastomicóide, blastomicose amazônica, miraip ou piraip (o que arde, em tupi), lepra-dos-caiabi, falsa-lepra e, recentemente, lacaziose.

Lacaziose em não humanos

A doença foi identificada em golfinhos com lesões nodulares, úlcero-crostosas nas regiões cefálica e dorsocaudal, e é uma das excepcionais infecções fúngicas de acometimento humano e não humano. Nos oito relatos da doença em cetáceos há sete deles em T.truncatus e apenas uma vez na espécie S. guianensis, por Van Beneden, em 1862.

Migaki et al.,24 em 1971, descreveram pela primeira vez a doença em golfinho T. truncatus, procedente de Sarasota, costa da Florida. Caldwell et al.122 discutem alguns aspectos desse caso. Woodard39 observou lesões em golfinho apreendido em Marineland (EUA) e analisou o material por microscopia ó ptica e eletrônica. Identificados nódulos por De Vries & Laarman123 em S. guianensis capturado no estuário do rio Suriname. Lesões em T. truncatus na ilha de San Marco (Flórida), em 1974, relatadas por Poelma et al.124 Em Vero Beach (Flórida) Caldwell et al.,122 em 1975, observaram T. truncatus com lesões dorsais. Symmers,59 em 1983, relatou o primeiro golfinho T. truncatus encontrado na Europa. Em Fort Lauderdale (Flórida), Bossart,125 em 1984, observou T. truncatus com lesões nódulo-ulceradas. Simões Lopes et al.126 registraram, em 1993, a enfermidade em T. truncatus pela primeira vez no Brasil, na costa de Santa Catarina.

Em 1999 Miller & Owens,127 ao estudarem doença sistêmica em primatas Aotus sp, no Peru, observaram infecção por fungo leveduriforme ainda não classificado, com período de incubação de meses a anos, sintomatologia inespecífica, evolução lenta, cujas culturas foram negativas. O estudo de órgãos do primata por microscopia óptica e eletrônica revelou células leveduriformes em macrófagos, livres no tecido e grande similaridade com L. loboi. Esse achado inusitado é mais um desafio ao estudo da lacaziose.


HISTORICAL ASPECTS

In 1931, in Recife (PE), Brazil, the dermatologist Jorge Lobo1 described the first case of coccidioidomycosis, publishing it in the Medical Journal of Pernambuco under the title "A case of blastomycosis, produced by a new species, found in Recife." The male patient (JB.) 52 exercised extractive activities in the rubber plantations in the Amazon and had had about 19 years coalescing nodules in the lumbosacral and gluteal regions. The direct examination and pathology showed corpuscles parasite, similar to P. brasiliensis, being sent to the Oswaldo Cruz Institute, and the patient hospitalized in Hospital Carlos Chagas, in Rio de Janeiro (RJ), for new exames.2

After this original George Lobo1 description of other cases were recorded. The 34/1, in order of appearance: Amadeu Fialho (1938), 3 in coming man of the Amazon, with auricular pits, evolving for 12 years; Rock, Drolhe & Rutowitsch (1942) 4 Fonseca Filho (1943), 5.6 Livino Pinheiro (1948); 7 & Zamith Cerruti (1949); 8 Azevedo (1949), 9 two cases; Nery-Guimarães & Macedo (1950), 10 Carneiro (1952), 10 Trejos and Romero (1953, Costa Rica), 11 first case outside Brazil; Milk (1954), 12 three cases; Lacaz, Sterman, Monteiro & Pinto (1955), 13 Herrera (1955), 14 first case of Panama; Silva & Azevedo (1956), 15 Azulay, Miranda, Azulay (1957), 16 Field-Aasen (1958), 17 two cases, the first of Venezuela; Pelayo Correa (1958); Francisco Fialho 18 (1958), 19 two cases; Fontan (1960), 20 first case of French Guiana; Tan (1961), 21 two cases; Moraes (1962), 22 six cases in Manaus (AM); Moraes & Oliveira (1962), 23 two cases in Amazonas, totaling nine cases in the state. Other records will be addressed in epidemiology.

Marco in the natural history of the disease is the record in non-human for the first time in 1971 on the coast of Florida for Migaki et al., 24 in dolphins (Tursiops truncatus, Montagu 1821) with nodular ulcerated lesions.


ETIOLOGY

denominates currently Lacazia loboi25 the etiologic agent of Lacaziosis. The parasite has received several names: Glenosporella loboi 5.6 Blastomyces brasiliensis, 26.27 Glenosporopsis amazonica, 28 Blastomyces loboi, 26.27 Loboa loboi 29 Paracoccidioides loboi (Fonseca Filho & Area Lion, 1940) and 30-32 Lobomyces loboi. 33.34

In 1999 Taborda, Taborda & McGinnis25 proposed putting fungoemnovo gender, Lacazia, creating Lacazia loboi species, adopted in this work.

The molecular biology studies proceeded Herr et al, 35 with the phylogenetic analysis Lacazia loboi. - Using the amplification of ribosomal DNA subunit 18S (SSU rDNA sequence) and 600 bp gene synthase-2 chitin (CHS-2) of the genomic DNA of yeast cells - put this agent between systemic dimorphic fungal pathogens in Onygenales order in which they are Blastomyces dermatitidis, Chrysosporium parvum and Histoplasma capsulatum - both capsulatum variable as duboisii. The authors point out that the new species L. loboi and P. brasiliensis have among their individual characteristics, some common.

Microscopic L. loboi is globoid, with thick walls of double contour, refractile, measuring 5 to 6 x 12 to 14μm and reproduce by budding simple. They are frequent aspects rosary or catenulados in branched or not chains, three, five, eight or more cells, and shapes in dumbbells, joined by tubular connector. Plenty of fungi in tests fresh and in histological preparations. L.loboi can be enhanced by the methods of periodic acid-Schiff (PAS) and silver-methenamine (Grocott-Gomori).

Taborda et al.36 with Fontana- Masson technique identified constitutive melanin in the wall L.loboi, not observing the pigment in P. brasiliensis and phylogenetically related ascomycetes of Onygenaceae family.

Studies by electron microscopy were performed by Furtado et al., 37 Abreu et al., 38 Woodard, 39 in dolphin truncatus T., Grimaud et al., 26 Bhawan et al., 40 Sesso and Baruzzi, 41 Sesso et al. 42 Brito et al., 43 Diniz et al.44 ultrastructural analysis revealed thick cell membrane trilaminate and parasites not split with surface serreada.38 Sesso & Baruzzi, 41,42 observed macrophages full of parasites in whose cytoplasm had mitochondria, ribosomes, rough endoplasmic reticulum and vacuoles. Cited "involutive forms" Empty, parasites phagocytosed with wall thickened and Radiated lameliformes projections and fragments of parasite capsule in vacuoles of macrophages.

L. loboi pathogen is not grown yet. It has been inoculated material different animals, chorioallantoic membrane of chicken eggs and the man himself.

The inoculation of mice - dermal, peritoneal, nasal and testicular - and other animals, performed by field-Assen, 17 were negative.

Inoculation in human volunteer by Borelli45 caused nodular lesions after four years. Nery- Guimarães46 obtained lump in hamster testis. Azulay et al.47-50 inoculum practiced in humans and laboratory animals without success.

Milk, 51 monograph reports autoinoculation intradermally by a pathologist to clínicoevolutivo study of disease and obtain material for culture and animal experiments. After 19 months came papulonodular injury, followed for 22 years showed involution, attributed to prolonged use of prazosin hydrochloride.

Sampaio and Dias52 inoculated in the cheek pouch of 22 hamsters (M. auratus), producing nodules histiociticogigantocitária and numerous response fungi, also in armadillo (E. sexcinctus), 53 in Chelonia, 54 and pathogen culture attempts, 55 without success. Experiments in laboratory animals have also been made by Opromolla et al.56,57 and Wood et al.58



EPIDEMIOLOGY

The Lacaziosis has almost exclusive geographical distribution in the intertropical zone, with exceptions in cases of Symmers, 59 Burns et al., 60 and Elsayed et al.61 In the Brazilian Amazon and in neighboring countries there geidrográficas and climatological characteristics favoring of mycosis, which called Borelli62 would allow, represented by rainforest, hot equatorial climate, ú damp, temperature between 19 ° C and 34 ° C - annual average of 24 ° C - river opulence and rainfall between 1000 and 2.500mm / year.

The disease affects all human population group, with prevalence in males. Women are little affected perhaps by developing home activities and have less exposure to risk factors. The exception is observed in Caiabi tribe, in which the female is 32% .26,27,63-66 The most affected age group is 20 to 40 years old, although the diagnosis has been established many times in patients over 50 years. There occurrence reports in Indian Caiabi five years of age, and Machado67 Niemel, 68 and patient 83 years, Brun.69 About 90% of the cases relate to people with activities in the forest (rubber tappers, farmers, miners, hunters, woodsmen).

There is no way to establish the exact number of patients with this disease, which is not reportable. There is the possibility for different patients seek medical services, contributing to inaccurate statistics, since computed more than once.

In addition to these, we chose to cite the records of the disease as they appear in publications in Brazil and abroad. Adams & Lacaz; 30-32 Silva, 70 & Betancourt Osorio Correa Galindo, 71 Reyes et al .; 72 Pelayo Correa, 18 Silva, 73 Convit & Escuder, 74 Silva et al;. 75 Silverie et al;. 76 Michalany & Lagonegro, 77 Destombes & Ravisse, 78 Wiersema & Niemel, 79 Battistini et al;. 80 Silva, 81 Barbosa & Doles, 82 Robledo Villegas, 83 Peña, 84 milk, 85 Londoño, 86 Pradinaud et al;. 87.88 Dias et al;. 89 Loureiro et al;. 90 Rivas, 91 Dujeu et al;. 92 Moriya et al. ; 93 Vargas Montiel, 94 Pecher, 95 Bhawan et al;. 40 Roche et al;. 96 Jaramillo et al;. 97 Azulay et al;. 98 Zavala-Velázquez & Perez99 (Mexico if ú nico); Tapia et al;. 100 Talhari et al;. 101 Talhari et al;. 102 Rose & Hay, 103 Recacoechea & Vargas; 104 mogollon; 105 Symmers; 59 Pradinaud; 106 Talhari et al;. 107 Avila Mayor et al;. 108 Arrese Estrada et al;. 109 Rodriguez Toro, 110 Fuchs et al;. & 111 Cáceres Rodríguez Toro, Toro Rodriguez 112; 113 & Nalovic Pradinaud; 114 Opromolla et al;. 115 Burns et al;. 60 Elsayed et al.61 ( the first case in Canada in women, 2004).

In the history of Lacaziosis research in Caiabi tribe are relevant for Souza; 26,64,65 Pereira Filho, 26.65 Nery-Guimarães, 26 Machado, 67 Baruzzi et al.26,63-66

"In 1966 Machado et al. 67 reported 12 cases among Caiabis highlighting the fact that there the is the time, only 34 reported cases. Baruzzi et al. 63 noted 38 cases, 29 Brazilians. Twenty-two new cases in Caiabi tribe were presented by Baruzzi et al., 65 increasing to 50 patients, 34 men (68%) and 16 women (32%). " The Indians were transferred to the Xingu Indigenous Park (PIX) between 1950 and 1970, and none had ringworm in new localidade.26,63-66

Noteworthy is the case of Symmers, 59 single record described in Europe so far, as there was possible inoculation of parasites in human. The illness manifested by nodules on the back of the hand associated with epitrochlear lymphadenopathy, three months after trauma with an animal carrying nodular ulcerated lesions, captured in the Bay of Biscay. The histopathology of the patient and the dolphin lesions showed parasites with morphology similar to the Lacaziosis.

As for the series there is a growing number of cases in the publications.

In 1962 Moraes & Oliveira23 showed global sample of 31 cases; Wolf, 34 116 cases; Azulay et al, 48-50 75 cases until 1968, with 46 in Brazil.; Silva, 98 117 cases of J. Wolf, of which 77 were from Brazil. Statistics of 125 cases, 78 Brazilians, was reported by Nazaré.118 According to Pradinaud, until 68 May 1976 there were 163 cases. Rodriguez Toro110 reports 25 patients in Colombia, 135 in Brazil and the total of 235 in Latin America. This author points out in Colombia prevalence of 8.5% in amorua tribe, and the total of 304 cases and 175 Brazilians. Silva & Neves119 cite 252 in Brazil and 385 cases in the world. According Pradinaud & Talhari120 in 1996 to world statistics was 418 patients, kept unchanged until 1998, with 255 marked on Brasil.121

New records for Opromolla et al., 115 in 1999 studied 40 cases in the state of Acre (BR), totaling 295 patients in Brazil. According to Lacaz et al., 27 the casuistry of the disease by 2000 was 465 cases, with 295 Brazilian cases (61 among the Caiabi).

At the Dermatology Service of UFPA (SDUFPA), 1955-2005, there were 109 patients Lacaziosis, confirmed by histopathology and / or mycological, and 23 new cases from 1996 to 2005. The statistical update in Brazil and the world is in the frame 1.

Lacaziosis nonhuman

The disease was identified in dolphins with nodular, ulcerated-crusted lesions in the cephalic and dorso-caudal regions, and is one of the exceptional fungal infections of human involvement and not human. In eight reports of the disease in seven of them in cetaceans T.truncatus and only once in the species S. guianensis, by Van Beneden, 1862.

Migaki et al., 24 in 1971, first described the disease in dolphin T. truncatus, coming from Sarasota, Florida coast. Caldwell et al.122 discuss some aspects of this case. Woodard39 observed lesions in dolphin seized at Marineland (USA) and analyzed the material by microscopy O optics and electronics. Nodules identified by De Vries & Laarman123 in S. guianensis captured in the estuary of the Suriname River. Injuries in truncatus T. on San Marco Island (Florida) in 1974, reported by Poelma et al.124 In Vero Beach (Florida) Caldwell et al., 122 in 1975, observed T. truncatus with back injuries. Symmers, 59 in 1983, reported the first truncatus T. dolphin found in Europe. Fort Lauderdale (Florida), Bossart, 125 in 1984, noted T. truncatus with nodular ulcerated lesions. Simoes Lopes et al.126 recorded in 1993, the disease in T. truncatus for the first time in Brazil, on the coast of Santa Catarina.

In 1999 Miller & Owens, 127 studying systemic disease in primates Aotus sp in Peru, observed infection yeast fungus not yet rated, with an incubation period of months to years, nonspecific symptoms, slow evolution, whose cultures were negative. The study of primate organs by light and electron microscopy revealed yeast cells in macrophages, free in the tissue and great similarity with L. loboi. This unexpected finding is another challenge to the study of Lacaziosis.



PATHOGENESIS

Before disease whose etiologic agent has not grown in the laboratory, and having no animal experiments shown consistent results, it is understood that its pathogenesis is still unclear. It is likely that the microorganism remains viable in plants, soil and water, in view of the infection in humans and other mammals.

it is assumed that the traumatic implantation of the fungus on the skin is the way by which man acquires the infection.

The incubation period is not well established, there is clinical and laboratory evidence that occurs between one and two are reported anos.26,45,47-51,64-66 three months if Symmers, 59 and the other seven years in Burns.60 patient This last record suggests that the water a fungus habitat.

"It is speculated Lacaziosis the possibility of infection without clinical manifestations, similar to what occurs in the form of paracoccidioidomycosis infection, but with the difference that in the latter there is the feature of the diagnosis by the intradermal reaction paracoccidioidin positive".

Proposed mechanisms for disseminated lesions: contiguity, lymphatic route (when it comes to commitment of the lower limbs) and self-inoculation. 110,112,113,128

inter-human transmission of absence even in situations of long-living 63,64,115 and members of the same família.89

ASPECTS HISTOPATHOLOGICAL

Histological sections of Lacaziosis biopsies are routine stained with hematoxylin-eosin (HE), effective for diagnosis. Histochemical techniques are used for demonstration parasite peculiarities, granuloma composition, connective tissue and other structures, using periodic acid-Schiff (PAS), Gridley for fungi, silver-methenamine (PM), Masson's trichrome.

The epidermis has normal appearance, atrophic, hyperplastic or ulcerated, much the same as in different injuries. irregular hyperplasia, sometimes pseudo- epitheliomatous, is common in vegetating-warty lesions and ulcers edges. In the stratum corneum can be observed by transepidermal elimination mechanism, the presence of L. loboi between the scales and escamocrostas translated black spots on the skin overlying the exúlcero flaky-like lesions, such as smoothness (Figure 1). This histopathological finding has been recorded in cromoblastomicose129-131 and hyperkeratotic / warty lesions lacaziose.121,132-134

Dermal changes are pathognomonic of the disease without difficulty for diagnóstico.3,12,133,135 A skip (Grenz), of varying thickness separates the epidermis of infiltration; other times, the production reaction contacts the skin. The inflammatory infiltrate is granulomatous, nodular and diffuse, consisting of macrophages and numerous multinuclear Langhans type and foreign body, full of parasites. 133 exudative reaction, not frequent, is represented by specific clusters of lymphocytes and plasma cells of the phagocytic cells or perivascular position. Neutrophils, when present, occupy the upper dermis in ulcerated lesions. Necrosis almost always absent in preparations. Opromolla et al., 134 using the S-100 protein showed integrity of nerve structures in granulomas.134 fibroplásico The stroma is more clearly demonstrated by Masson's trichrome (Figure 2).

The ultrastructure of the parasite is described in etiology.

Reproduction is by budding simple and also by budding into two or more distinct points on the capsule (Figures 3A and 3B).

Note an important number of parasites anucleated with aspect of "capsules" empty in macrophages, giant and tissue. There are reports of pseudohyphae between morphological not habituais.89 nodular aggregates of macrophages with abundant foamy, similar to Gaucher cells, isolated or contiguous to the granulomatous infiltrate, are recorded in various estudos.3,113,135,136

Studies of macrophages using Sudan III identified lipids in inflammatory cells 3 and fungos.72 The black Sudan confirmed the presence of lipids in the parasites, but not in the granulomas. 134

In Lacaziosis and other granulomatous diseases, asteroid bodies are found in multinucleated Langhans and foreign body cells. 77,78,137-139 (Figure 4)

Sampaio et al.140 used trypan blue contrasted by Van Gieson.

The diacetate Association fluorescein to ethidium bromide (DF-BE) is, according to the authors, the best method to determine the viability of L. loboi (20% to 50%), considering viable parasites with aspect of empty capsules. 141 Analysis of skin biopsies and fungal suspensions stained with PM is conclusive as to the viability of the fungus and pathogen color accuracy suspended by the DF-BE.142 method

Most biopsies do not usually include the subcutaneous tissue - except in cases where the removal of the lesion has therapeutic purposes and caution is needed to complete the degree of commitment that tissue. When the hypodermis is represented, the infiltration occupies subcutâneo.22,23,134 of varying levels Moraes22 and Opromolla134 observed cases of lesions in the ear without compromising the cartilage. If unusual milk was recorded by 12 in the stretched infiltrate of the dermis to the underlying muscle, the muscle fibers dissociating.


COMPLICAÇÕES

Ulceração está quase sempre presente, como conseqüência de traumatismo, associada à infecção bacteriana.

Em dois caiabis com lacaziose há cerca de 40 anos, Baruzzi et al.159 diagnosticaram carcinoma espinocelular (CEC) sobre lesão preexistente. Um deles após a cirurgia e recidiva foi a óbito com metástase pulmonar. O outro, com CEC na perna esquerda sofreu amputação após recidiva do tumor. Rodrigues Toro110 registrou indígena colombiano com CEC após dois anos de evolução da micose, sem recidiva póscirúrgica.



CO-INFECÇÕES

Na evolução da lacaziose podem surgir coinfecções registradas na literatura médica, em que se incluem: hanseníase tuberculóide,160 cromoblastomicose, 26 paracoccidioidomicose,161 dermatofitose,110 tinea imbricata162 tuberculose ganglionar.26,27 Recentemente Xavier et al.146 relataram o primeiro caso na literatura de co-infecção HIV-lacaziose em paciente com lesões disseminadas, sem outros sinais de infecções oportunísticas classicamente associadas à Aids.



DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

É realizado através dos exames micológico direto e histopatológico.

A pesquisa direta é feita em material obtido de lesões cutâneas por escarificação, raspagem, curetagem ou uso da fita gomada.163 L. loboi é observado em grande número com a micromorfologia descrita em etiologia (Figura 9).


 TERAPÊUTICA

A cirurgia representa, até o momento, a melhor conduta terapêutica, principalmente em lesões isoladas, circunscritas, na fase inicial.26,27,106,121,164,165 O emprego da criocirurgia é também relatado com bons resultados. 112,113

Drogas utilizadas com sucesso em micoses profundas mostraram resultados insatisfatórios na lacaziose68,120,121: sulfadimetoxina,72 anfotericina B,86 sulfametoxazol-trimetoprim,121 5-fluorocitosina.120 A clofazimina foi usada pela primeira vez por Silva166 em três doentes, com melhora das lesões. Baruzzi et al.26,64-66 empregaram clofazimina em 12 índios caiabis, com recidiva. O cetoconazol foi pouco eficaz em tentativas terapêuticas.26,27,104,167,168 Associação de clofazimina e itraconazol durante um ano promoveu remissão clínica e histopatológica, segundo Fisher et al.169

Bustamante170 utilizou posaconazol durante 75 semanas em lacaziose com redução da lesão.

Recidivas são freqüentes, mesmo com tratamento cirúrgico, possivelmente por ressecção insuficiente. Moraes22,23 refere recidiva em lesões auriculares pela extensão do infiltrado granulomatoso até a cartilagem, embora sem a invadir, sugerindo a retirada de todo ou de parte do pavilhão atingido, a fim de impedir novo processo patológico.

A dificuldade terapêutica da micose reside nas formas disseminadas, ainda sem fármaco eficaz que, além da eficiência, apresente mínimos efeitos colaterais e baixo custo, salientando-se este último aspecto, já que a enfermidade prevalece nas camadas pobres da população.

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COMPLICATIONS

Ulceration is almost always present as a result of trauma, associated with bacterial infection.

Two Caiabis with Lacaziosis about 40 years Baruzzi et al.159 diagnosed squamous cell carcinoma (SCC) on pre-existing injury. One after surgery and recurrence died of pulmonary metastasis. The other, with CEC in the left leg suffered amputation after tumor relapse. Rodrigues Toro110 registered Colombian indigenous CEC after two years of evolution of the ringworm without post-surgical recurrence.



Coinfections

In the evolution of Lacaziosis may arise coinfections recorded in medical literature, which include: tuberculoid leprosy, 160 chromoblastomycosis, 26 paracoccidioidomycosis, 161 ringworm, tinea 110 imbricata162 tuberculosis ganglionar.26,27 Recently Xavier et al.146 reported the first case in the literature coinfection HIV-Lacaziosis in patients with disseminated lesions without other signs of classically opportunistic infections associated with AIDS.



LABORATORY DIAGNOSIS

It is done through direct mycological examination and histopathology.

Direct search is done on material obtained from skin lesions by scraping, scraping, curettage or use of gomada.163 L. loboi tape is observed in large numbers with the morphology described in etiology (Figure 9).








THERAPY

The surgery is, to date, the best treatment, especially in isolated lesions, circumscribed in phase inicial.26,27,106,121,164,165 The use of cryosurgery is also reported with good results. 112,113

Drugs used successfully in deep mycoses showed unsatisfactory results in lacaziose68,120,121: sulfadimethoxine, 72 amphotericin B, trimethoprim-sulfamethoxazole 86, 121 5-fluorocitosina.120 Clofazimine was first used by Silva166 in three patients, with improvement of the lesions. Baruzzi et al.26,64-66 employed clofazimine 12 Caiabis Indians with relapsed. Ketoconazole was ineffective in attempts terapêuticas.26,27,104,167,168 clofazimine Association and itraconazole for a year promoted clinical and histopathological remission, according to Fisher et al.169

Bustamante170 used posaconazole for 75 weeks Lacaziosis with reduced damage.

Relapses are frequent, even with surgical treatment, possibly due to insufficient resection. Moraes22,23 relates recurrence in the extension of atrial lesions granulomatous infiltrates up to the cartilage, but without invading suggesting the removal of all or part of the hit flag, to prevent new pathological process.

The therapeutic difficulty of ringworm lies in disseminated forms, yet no effective drug that, in addition to efficiency, present minimal side effects and low cost, stressing the latter, since the disease is prevalent in the poor sections of the population.



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pesquisa: NALY DE ARAUJO LEITE